1673年，「清初三籓」駐雲南的吳三桂、駐福建的耿精忠、駐廣東的尚可喜，因不滿清朝的削籓政策，聯合舉兵反清，爆發所謂的「三籓之役」。
由於，他們有過賣主求榮的無恥行為，雖然高舉「驅逐異族，復興中原」的旗號，但做過漢奸的人，怎能嬴得民心和百姓響應。1674年，在福建的耿精忠，因擔心自己實力不夠，才邀約在台灣的鄭經出兵相助，並且答應要將漳州、泉州二府讓給他分治。鄭經果然心動，就以陳永華留守東寧，他則親自率部眾參戰，在他抵達福建會師時，耿精中發現鄭軍實相當薄弱，即反悔雙方議約的條件，不將漳、泉二府讓給鄭經。
耿精忠的無信，但率軍西征的鄭經，不可能就此自認倒楣，摸摸鼻子就算了。他只好自為戰守，攻同安、佔海澄、泉州、漳州、潮州，控制閩南沿海地區，攻勢轉向廣東，更得吳三桂之助，輕取惠州。此時，耿精忠看鄭軍表現良好，欲重修舊好，但遭鄭經拒絕。而後，在耿精忠遭清軍圍剿時，鄭經不僅不加幫忙，反而接受耿軍汀州守將的投降，拿取汀州。讓耿精忠走投無路，最後去降清，將槍口轉向鄭軍，就此鄭軍的戰局逆轉。
降清後的耿精忠，會同十幾萬清兵合攻鄭軍，鄭軍終究抵擋不住而敗退，各地守將紛紛向清軍投降，在閩南七個府的據點紛紛冰消瓦解，退回海澄、金門、廈門。滿清是一面重施遷界故技來封鎖鄭軍，又一面在漳州設立「修來館」作為心戰機構，發布各項投降獎勵標準，利誘鄭軍部重來降，甚至散佈不實消息，用來挑撥離間軍心，致使鄭軍人心惶惶。
1679年，清軍調集大軍對鄭軍根據地，金門、廈門，發動總攻擊。1680年2月，鄭經全面退回台灣，在這次挫敗退回中，又掀起一波投降潮，去投降滿清鄭軍約有十萬人之多。
這一次，鄭經又回到台灣，但他回不到歷史的原點，因為發動這次反攻大陸的失敗，經過了6年的征戰，所損耗掉的財力、物力、人力以及時間，使得東寧王國元氣大傷，民心士氣的潰損流失，使得國家元氣耗損殆盡，就連賴以生存的經貿實力也大受影響，而在鄭經退敗回台的這一年，於1680年，英國更是撤銷了他們在台灣的商館，這表示外國勢力不再看好東寧王國了。
本來自鄭成功退守台灣以來，就不斷有清國使者來遊說招降，在鄭成功死後，清朝趁鄭方內鬥時，派人到廈門招撫鄭經，清方堅持鄭經薙髮結辮，登岸請降，鄭經則表示願意仿效朝鮮稱臣納貢，但不薙髮，因此和議不成。鄭經入台之後到反攻大陸退敗之間，雙方仍有數度議和，但因在頭髮上的堅持，而談判不成。
到了1679〈康熙〉18年，鄭軍未完全潰敗時，清政府給鄭經最好的，也是最後一次和談條件，清國代表致書說；「自海上用兵以來，朝廷屢下招撫之令，皆由封疆諸臣執泥削髮登岸，彼此齟齬。台灣本非中國版藉，足下父子自闢荊榛，且綣懐勝國，未如吳三桂之潛妄，本朝亦何惜海外一彈丸地......若能保境息兵，則從此不必登岸，不必薙髮，不必易衣冠。稱臣入貢可也，不稱臣入貢亦可也。以台灣為箕子之朝鮮，為徐市之日本，與世無患，與人無爭，而沿海生靈永息塗炭，惟足下圖之。」〈清平南將軍貝子賴答，致鄭經之諭〉這是清鄭談判以來，最讓步的一次。不必登岸請降，甚至不必稱臣入貢，可以照朝鮮、日本一樣，而在台灣發展。但是鄭經則堅持保有貿易據點海澄，結果談判又破裂。然而，到了潰不成軍，節節敗退回到台灣後，鄭經的談判籌碼完全喪失了。
1680年2月，鄭經再度退守台灣。同年七月，他所依重的陳永華去世。鄭經整日喝酒買醉，在酒池肉林之中麻痺自己，翌年39歲的鄭經去世。
東寧王朝再度為王位繼承，陷入一場腥風血雨的權力鬥爭，本來被鄭經立為「監國」準備繼位的18歲長子鄭克臧被人謀殺，〈距鄭經死亡只過了二天〉，由12歲的次子鄭克塽即位，幕後掌權實為其岳父馮錫範〈鄭克臧被他造謠為螟蛉子，終被謀殺〉，奪權成功後的馮錫範、劉國軒等人把持朝政，整肅異己，「稍有嫌隙，全家屠殺，人人自危」，這一套中國的傳統政治文化也搬來台灣上演，東寧王國上下是人心動搖，國勢更逐漸走向滅亡。
面對這紛亂的東寧王國，清朝終於決定採武力解決，派出原是鄭成功的部將，後又投降清朝的施琅，率清軍水師渡海攻台，並結束在台灣的鄭氏王朝。
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